Метаанализ SNP-маркеров, ассоциированных с признаками молочной продуктивности крупного рогатого скота голштинской породы, на основе данных Animal QTLdb и GenBank

Целью исследования стала идентификация SNP-маркеров, ассоциированных с признаками молочной продуктивности у коров голштинской породы, на основе систематической интеграции данных международных баз Animal QTLdb (раздел CattleQTLdb) и GenBank, а также разработка оптимальной панели для их коммерческого применения. В рамках исследования было систематически отобрано 47 независимых научных работ, опубликованных в 2015–2024 гг. Совокупная выборка охватила данные по 23 456 животным, что обеспечивает высокую степень достоверности и репрезентативности полученных результатов. Идентифицированы 892 уникальных SNP-маркера, для 723 из которых были рассчитаны объединенные оценки эффектов с применением модели случайных эффектов. Проведены анализ гетерогенности, функциональная аннотация и приоритизация значимых вариантов. Полученные результаты показали, что 47 SNP достигли геномного уровня значимости (p < 10 ^{– 6}). Наиболее сильная ассоциация была установлена для rs109421300 в гене DGAT1, который повышает жирность молока в среднем на 0,42 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 0,38–0,46; p = 1,2 × 10 ^–8), однако снижает удой на 153 кг. Для генов ABCG2, GHR, STAT5A, LEP и SCD1 выявлены консистентные эффекты в различных популяциях. Межпопуляционная вариабельность составила 15–25 %. Функциональная аннотация продемонстрировала, что 67 % значимых SNP связаны с метаболизмом липидов и лактацией. Анализ онтологии генов (Gene Ontology) выявил значительное обогащение категории биосинтеза липидов, содержащей 34 гена (FDR = 2,3 × 10 ^–12). На основе алгоритма приоритизации предложена оптимальная панель из 30 SNP для коммерческого генотипирования. Панель совместима с платформой Illumina BovineSNP50, а стоимость тестирования одного животного составляет 25–30 долл. США на одно животное. Моделирование показало, что применение предложенной панели может повысить эффективность геномной селекции на 14,7 % (95 % ДИ: 12,1–17,3 %). Полученные результаты формируют фундаментальную основу для совершенствования геномной селекции молочного скота.

1. Alexandratos, N. World agriculture towards 2030/2050: the 2012 revision / N. Alexandratos, J. Bruinsma. – Rome: FAO, 2012. – 154 p. – (ESA Working Paper; no. 12-03).

2. Goddard, M. E. Mapping genes for complex traits in domestic animals and their use in breeding programmes / M. E. Goddard, B. J. Hayes // Nature Reviews Genetics. – 2009. – Vol. 10, № 6. – P. 381–391. https://doi.org/10.1038/nrg2575

3. Pryce, J. E. Designing dairy cattle breeding schemes under genomic selection: a review of international research / J. E. Pryce, H. D. Daetwyler // Animal Production Science. – 2012. – Vol. 52, № 3. – P. 107–114. https://doi.org/10.1071/AN11098

4. De novo assembly of the cattle reference genome with single-molecule sequencing / B. D. Rosen, D. M. Bickhart, R. D. Schnabel [et al.] // GigaScience. – 2020. – Vol. 9, № 3. – Art. giaa021. https://doi.org/10.1093/gigascience/giaa021

5. Development and characterization of a high density SNP genotyping assay for cattle / L. K. Matukumalli, C. T. Lawley, R. D. Schnabel [et al.] // PLoS One. – 2009. – Vol. 4, № 4. – Art. e5350. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0005350

6. A review on SNP and other types of molecular markers and their use in animal genetics / A. Vignal, D. Milan, M. SanCristobal, A. Eggen // Genetics Selection Evolution. – 2002. – Vol. 34, № 3. – P. 275–305. https://doi.org/10.1186/12979686-34-3-275

7. Goddard, M. E. Using the genomic relationship matrix to predict the accuracy of genomic selection / M. E. Goddard, B. J. Hayes, T. H. E. Meuwissen // Journal of Animal Breeding and Genetics. – 2011. – Vol. 128, № 6. – P. 409–421. https://doi.org/10.1111/j.1439-0388.2011.00964.x

8. 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation / P. M. Visscher, N. R. Wray, Q. Zhang [et al.] // American Journal of Human Genetics. – 2017. – Vol. 101, № 1. – P. 5–22. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.06.005

9. Genome wide association studies for milk production traits in Chinese Holstein population / L. Jiang, J. Liu, D. Sun [et al.] // PLoS One. – 2010. – Vol. 5, № 10. – Art. e13661. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013661

10. A multi-trait meta-analysis with imputed sequence variants reveals twelve QTL for mammary gland morphology in Fleckvieh cattle / H. Pausch, R. Emmerling, H. Schwarzenbacher, R. Fries // Genetics Selection Evolution. – 2016. – Vol. 48. – Art. 14. https://doi.org/10.1186/s12711-016-0190-4

11. De Roos, A. P. W. Reliability of genomic predictions across multiple populations / A. P. W. De Roos, B. J. Hayes, M. E. Goddard // Genetics. – 2009. – Vol. 183, № 4. – P. 1545–1553. https://doi.org/10.1534/genetics.109.104935

12. Positional candidate cloning of a QTL in dairy cattle: identification of a missense mutation in the bovine DGAT1 gene with major effect on milk yield and composition / B. Grisart, W. Coppieters, F. Farnir [et al.] // Genome Research. – 2002. – Vol. 12, № 2. – P. 222–231. https://doi.org/10.1101/gr.224202

13. Genetic and functional confirmation of the causality of the DGAT1 K232A quantitative trait nucleotide in affecting milk yield and composition / B. Grisart, F. Farnir, L. Karimet [et al.] // PNAS USA. – 2004. – Vol. 101, № 8. – P. 2398–2403. https://doi.org/10.1073/pnas.0308518100

14. Effect of polymorphisms in the FASN, OLR1, PPARGC1A, PRL and STAT5A genes on bovine milk-fat composition / A. Schennink, H. Bovenhuis, K. M. Léon-Kloosterziel [et al.] // Animal Genetics. – 2009. – Vol. 40, № 6. – P. 909–916. https://doi.org/10.1111/j.1365-2052.2009.01940.x

15. Bovenhuis, H. Selection for milk fat and milk protein composition / H. Bovenhuis, M. H. P. W. Visker, A. Lundén // Advances in Animal Biosciences. – 2013. – Vol. 4, № 3. – P. 612–617. https://doi.org/10.1017/S2040470013000344

16. Identification of a missense mutation in the bovine ABCG2 gene with a major effect on the QTL on chromosome 6 affecting milk yield and composition in Holstein cattle / M. Cohen-Zinder, E. Seroussi, D. M. Larkin [et al.] // Genome Research. – 2005. – Vol. 15, № 7. – P. 936–944. https://doi.org/10.1101/gr.3806705

17. Mapping of a milk production quantitative trait locus to a 420-kb region on bovine chromosome 6 / H. G. Olsen, S. Lien, M. Gautier [et al.] // Genetics. – 2005. – Vol. 169, № 1. – P. 275–283. https://doi.org/10.1534/genetics.104.031559

18. Short communication: a polymorphism in ABCG2 in Bos indicus and Bos taurus cattle breeds / M. Ron, M. Cohen-Zinder, C. Peter [et al.] // Journal of Dairy Science. – 2006. – Vol. 89, № 1. – P. 4921–4923. https://doi.org/10.3168/jds.S0022-0302(06)72542-5

19. Molecular dissection of a quantitative trait locus: a phenylalanine-to-tyrosine substitution in the transmembrane domain of the bovine growth hormone receptor is associated with a major effect on milk yield and composition / S. Blott, J. J. Kim, S. Moisio [et al.] // Genetics. – 2003. – Vol. 163, № 1. – P. 253–266. https://doi.org/10.1093/genetics/163.1.253

20. The role of the bovine growth hormone receptor and prolactin receptor genes in milk, fat and protein production in Finnish Ayrshire dairy cattle / S. Viitala, J. Szyda, S. Blott [et al.] // Genetics. – 2006. – Vol. 173, № 4. – P. 2151–2164. https://doi.org/10.1534/genetics.105.046730

21. GWAS-based identification of new loci for milk yield, fat, and protein in Holstein cattle / L. Liu, J. Zhou, C. J. Chen [et al.] // Animals. – 2020. – Vol. 10, № 11. – Art. 2048. https://doi.org/10.3390/ani10112048

22. DGAT1 underlies large genetic variation in milk-fat composition of dairy cows / A. Schennink, W. M. Stoop, M. H. P. W. Visker [et al.] // Animal Genetics. – 2007. – Vol. 38, № 5. – P. 467–473. https://doi.org/10.1111/j.1365-2052.2007.01635.x

23. A large-scale genome-wide association study in US Holstein cattle / J. Jiang, L. Ma, D. Prakapenka [et al.] // Frontiers in Genetics. – 2019. – Vol. 10. – Art. 412. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00412

24. Meta-analysis of genome-wide association studies for cattle stature identifies common genes that regulate body size in mammals / A. C. Bouwman, H. D. Daetwyler, A. J. Chamberlain [et al.] // Nature Genetics. – 2018. – Vol. 50, № 3. – P. 362–367. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0056-5

25. Within-breed and multi-breed GWAS on imputed whole-genome sequence variants reveal candidate mutations affecting milk protein composition in dairy cattle / M. P. Sanchez, A. Govignon-Gion, P. Croiseau [et al.] // Genetics Selection Evolution. – 2017. – Vol. 49, № 1. – Art. 68. https://doi.org/10.1186/s12711-017-0344-z

26. Prioritizing candidate genes post-GWAS using multiple sources of data for mastitis resistance in dairy cattle / Z. Cai, B. Guldbrandtsen, M. S. Lund, G. Sahana // BMC Genomics. – 2018. – Vol. 19, № 1. – Art. 656. https://doi.org/10.1186/s12864-018-5050-x

27. Genetic architecture of complex traits and accuracy of genomic prediction: coat colour, milk-fat percentage, and type in Holstein cattle as contrasting model traits / B. J. Hayes, J. Pryce, A. J. Chamberlain [et al.] // PLoS Genetics. – 2010. – Vol. 6, № 9. – Art. e1001139. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001139

28. Genomic selection in dairy cattle: the USDA experience / G. R. Wiggans, J. B. Cole, S. M. Hubbard, T. S. Sonstegard // Annual Review of Animal Biosciences. – 2017. – Vol. 5. – P. 309–327. https://doi.org/10.1146/annurev-animal-021815-111422

29. Invited review: Genomic selection in dairy cattle: progress and challenges / B. J. Hayes, P. J. Bowman, A. J. Chamberlain, M. E. Goddard // Journal of Dairy Science. – 2009. – Vol. 92, № 2. – P. 433–443. https://doi.org/10.3168/jds.2008-1646

30. Design of a bovine low-density SNP array optimized for imputation / D. Boichard, H. Chung, R. Dassonneville [et al.] // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 3. – Art. e34130. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034130

31. Stories and challenges of genome wide association studies in livestock – a review / A. Sharma, J. S. Lee, C. G. Dang [et al.] // Asian-Australasian Journal of Animal Sciences. – 2015. – Vol. 28, № 10. – P. 1371–1379. https://doi.org/10.5713/ajas.14.0715

32. Review: How to improve genomic predictions in small dairy cattle populations / M. S. Lund, I. Van den Berg, P. Ma [et al.] // Animal. – 2016. – Vol. 10, № 11. – P. 1042–1049. https://doi.org/10.1017/S1751731115003031

33. Hu, Z. L. Building a livestock genetic and genomic information knowledgebase through integrative developments of Animal QTLdb and CorrDB / Z. L. Hu, C. A. Park, J. M. Reecy // Nucleic Acids Research. – 2019. – Vol. 47, iss. D1. – P. D701–D710. https://doi.org/10.1093/nar/gky1084

34. Database resources of the National Center for Biotechnology Information / E. W. Sayers, J. Beck, E. E. Bolton [et al.] // Nucleic Acids Research. – 2021. – Vol. 49, iss. D1. – P. D10–D17. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa892

35. Evangelou, E. Meta-analysis methods for genome-wide association studies and beyond / E. Evangelou, J. P. A. Ioannidis // Nature Reviews Genetics. – 2013. – Vol. 14, № 6. – P. 379–389. https://doi.org/10.1038/nrg3472

36. JASPAR 2020: update of the open-access database of transcription factor binding profiles / O. Fornes, J. A. Castro- Mondragon, A. Khan [et al.] // Nucleic Acids Research. – 2020. – Vol. 48, iss. D1. – P. D87–D92. https://doi.org/10.1093/nar/gkz1001

37. Whole-genome sequencing of 234 bulls facilitates mapping of monogenic and complex traits in cattle / H. D. Daetwyler, A. Capitan, H. Pausch [et al.] // Nature Genetics. – 2014. – Vol. 46, № 8. – P. 858–865. https://doi.org/10.1038/ng.3034

38. Viechtbauer, W. Conducting meta-analyses in R with the metafor package / W. Viechtbauer // Journal of Statistical Software. – 2010. – Vol. 36, № 3. – P. 1–48. https://doi.org/10.18637/jss.v036.i03

39. DerSimonian, R. Meta-analysis in clinical trials / R. DerSimonian, N. Laird // Controlled Clinical Trials. – 1986. – Vol. 7, № 3. – P. 177–188. https://doi.org/10.1016/0197-2456(86)90046-2